Gyd. Edita Bronė Juodžbalienė

KMUK Onkologijos klinika

         Amalo vaistinės savybės žinomos nuo seno. Nors įvairių ligų gydymo tikslais jis jau naudojamas šimtmečiais, bet  amalo preparatai vėžio gydymui buvo pradėti naudoti tik šio amžiaus pradžioje, kai 1920 metais Steiner ir Wegman, Anthroposophical gydymo metodo pradininkai pradėjo juos naudoti gydymo tikslu. Šiandien amalo preparatai yra vienas dažniausiai alternatyvios medicinos išrašomų vaistų Europos šalyse ir ypač  Vokietijoje. Nors šių preparatų efektyvumas dar  nėra iki galo išsiaiškintas, bet daugelis ikiklinikinių ar in vitro studijų parodė šios medžiagos imunostimuliuojantį, citotoksinį, proapoptotinį poveikį. Dauguma literatūroje pateiktų straipsnių autorių nurodo, kad amalo ekstraktai turi įtakos gydymo atsakui, bendram išgyvenamumui, gyvenimo kokybei, sumažina šiuolaikinio priešvėžinio gydymo pašalinius reiškinius, o patys preparatai turi mažai pašalinių reiškinių.

 Europinis baltauogis amalas (Viscum album L.) yra pusiau parazituojantis, kuris auga ant medžių. Jau nuo antikinių laikų amalas buvo žinomas ir naudojamas kaip medicininis augalas, pavyzdžiui arbata. Amalas buvo vartojamas ir įvairių ligų gydymui. Šį augalinį vaistą skirdavo: esant vidiniam kraujavimui, traukuliams, nevaisingumui, sąnarių uždegimams, taip pat gydant reumatą, podagrą, isteriją, astmą, padidintą kraujospūdį, galvos skausmus, svaigimą, menstruacijų sutrikimus, įvairias nervų ligas, taip pat psichinį ir fizinį išsekimą ir daugelį kitų susirgimų. Moksliniai straipsniai, kad amalas mažina kraujo spaudimą žmonėms ir gyvūnams buvo spausdinti jau 1906 metais (1).

         Amalo priešvėžinės savybės pastebėtos tik apie 1920 metus. Daugelis ikiklinikinių ar in vitro studijų parodė, kad amalo ekstraktas naikina vėžines ląsteles ir stimuliuoja imuninę sistemą, todėl preparatai su juo turi imunostimuliuojantį, citotoksinį, proapoptotinį poveikį (2).

         Amalo sudėtyje yra daug įvairių medžiagų. Pagrindinės veiksmingos medžiagos yra viskotoksinai, alkaloidai ir lecitinai. Viskotoksinai, tai mažos molekulinės masės baltymai, citotoksiškai ir citostatiškai veikiantys ląsteles, taip pat stimuliuojantys imuninės sistemos ląsteles. Alkaloidai tai didelės molekulinės masės azoto turintys organiniai junginiai, taip pat pasižymintys priešvėžiniu veikimu (2).

                      Lecitinai - sudėtingi organiniai junginiai, kurių molekulėje yra baltymų ir angliavandenių. Nustatyta, kad lecitinai, prisijungdami prie ląstelės išorinės membranos, sukelia biocheminių procesų kitimus ląstelės viduje. Amalo sudėtyje taip pat yra oligosacharidų, polisacharidų, laisvų amino rūgščių, vitamino C, triterpenų ir flavanoidų. Geriausiai yra ištirtas amalo viskotoksinų ir lecitinų poveikis tiek vėžinėms, tiek ir imuninėms ląstelėms (3).

 Nustatyta, kad amalo sudėtyje esantys lecitinai stimuliuoja apie naviką esančius monocitus ir makrofagus, skatina tokių citokinų, kaip naviko nekrozės faktorius alfa, gamybą. Eksperimentiniais tyrimais nustatyta, kad amalo lecitinai paskatina ląstelės žūties - apoptozės biocheminius procesus. Manoma, kad būtent dėl to ir pasireiškia amalo citotoskinis poveikis ir šis poveikis tuo didesnis, kuo naudojamos didesnės dozės. Lecitinai taip pat stimuliuoja naturalių kilerių sąlygojamą citotoksiškumą ir taip slopina naviko recidyvavimą ir metastazių išsivystymą.

 Amalo preparatai taip pat stabilizuoja periferiniame kraujyje esančius mononuklearus, mažina priešvėžinių chemopreparatų toksinį poveikį į DNR, ją stabilizuoja ir taip mažina cheminių priešvėžinių chemopreparatų, veikiančių DNR, toksiškumą.

Šiuo metu amalo preparatai daugiausia yra naudojami Europoje (ypač Vokietijoje) ir Azijos šalyse. Preparatai yra išleidžiami pavadinimais: Helixor, Iscador, Eurixor, Isorel, Vysorel ir Abnobaviscum. Vokietijoje atlikta apklausa parodė, kad netradiciniams gydymo metodams onkologijoje pritaria 79.2% gydytojų (ypač vyresnių patyrusių). Pusė iš jų (44.4%) skiria amalo preparatus (4).   

Amalo preparatai, tai vandeninis augalo ekstraktas. Helixor yra nefermentuota vandeninė Viscum album L. ištrauka. Yra trys Helixor preparatai. Tai Helixor A, gaminamas iš europnių kėnių amalų; Helixor M - iš obelų, o Helixor P - iš pušų amalų. Helixor preparatą 1968 m. pagamino ir iki šiol gamina Vokietijos farmacinė kompanija Helixor Heilmittel GmBH & Co. (3).

 Helixor in vitro tyrimai rodo, kad Helixor veikia eksperimentinių piktybinių ląstelių linijas citostatiškai. Iki šiol atlikta keliasdešimt klinikinių retrospektyvių, prospektyvių randomizuotų tyrimų. Klinikinis poveikis pasireiškia bendru būklės pagerėjimu, sumažėja navikų sąlygoti skausmai ir kiti piktybinio naviko sukelti simptomai.  Nustatyta, kad amalo preparatai prailgina vėžiu sergančių ligonių išgyvenamumą, sukelia naviko regresiją, mažiną cheminių priešvėžinių preparatų, spindulinės terapijos toksiškumą, pagerina gyvenimo kokybę.

 Amalo preparatai yra skiriami injekcijomis į paodę, bet literatūroje aprašomi ir kiti įvedimo keliai (suleidus į pleurą sumažėja skysčių kaupimasis, instaliavus į šlapimo pūslę sumažėja paviršinio vėžio atsinaujinimas ). Priklausomai nuo naviko, stadijos, ligonio būklės ir savijautos gydymas pagal tam tikras schemas yra skiriamas nuo keletos iki penkių metų ar visą gyvenimą. Preparatas ir terapijos schema, optimali koncentracija ir dozė pacientui nustatoma individualiai Gydymo laikas yra neribojamas, jį nustato gydantis gydytojas pagal recidyvų riziką ir paciento savijautą. Preparatas paprastai skiriamas keletą metų su ilgėjančiomis pertraukomis. Helixor preparatas parenkamas pagal pažeistą organą, ligonio kūno sudėjimą ir lytį. Helixor A skiriamas vyrams ir ligoniams, sergantiems galvos kaklo navikais. Helixor P skiriamas gydyti navikams, esantiems odoje ir gleivinėse, taip pat gydyti sergančius kraujodaros organų ir sėklidžių piktybiniais navikais. Helixor M skiriamas moterims ir skiriamas kitų navikų gydymui. Standartinis dozavimas ir intervalas yra leisti po oda, 2-3 kartus savaitėje. Helixor preparatų pašaliniai poveikiai nedideli- į gripą panašūs simptomai, alerginė reakcija suleidimo vietoje, subfebrilitetas. Pagrindinės kontraindikacijos šio preparato naudojimui yra nėštumas, hipertiroidizmas ir alergija amalo preparatams. Ikiklinikinių tyrimai parodė, kad  nei vienkartinės, nei daugkartinės dozės nėra toksiškos, potencialios rizikos žmogaus sveikatai preparatas nesukelia.

 Su amalo preparatais atliekamų klinikinių tyrimų tikslas- įvertinti amalo preparatų poveikį ligonių, sergančių piktybiniais navikais, išgyvenamumui, naviko recidyvavimui ir gyvenimo kokybei. Dėja, metaanalizių nėra atlikta, aiškaus amalo preparatų poveikio iki šiol negalima įvertinti, nes buvusios studijos heterogeniškos, nemažai ir metodologinių klaidų  (5). 2003 metais išanalizavus 11 elektroninių duomenų bazių identifikuotos 33 studijos (6): 16 randomizuotų, 2 quasi? –randomizuotų, 5 nerandomizuotos. Jose, gydant amalo preparatais, tirti pacientai sergantys įvairiais piktybiniais navikais -krūties, plaučių, kiaušidžių, skrandžio, storžarnės, tiesiosios žarnos, galvos kaklo, šlapimo pūslės, inksto, genitalijų vėžiu, glioma, melanoma. 23 studijos vertino klinikinį atsaką- 12 gauta statistiškai patikimų rezultatų, 7 rezultatai buvo palankūs amalui, o 3 efekto nestebėta, 1 parodė neigiamus rezultatus.

• Literatūroje pateikiamose detalesnėse apžvalgose įvertinamai daugiau nei 15 prospektyvinių klinikinių studijų, tyrusių amalo ekstraktų efektyvumą įvairių navikų gydymui,  rezultatai (7). Daugelyje tyrimų šie vaistai buvo vertinti kaip terapiškai veiksmingi. Rezultatai parodė aiškią šio preparato naudą.

 Kinijoje 3 onkologijos centruose remiantis gera klinikine praktika atlikta studija (8), kur dalyvavo 233 ligoniai, sergantys krūties vėžiu (68 pacientai), kiaušidžių vėžiu (71 pacientai), nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (94 pacientai). Tyrimo tikslas- amalo preparatų saugumas, efektyvumas, pašaliniai reiškiniai. Nustatyta, kad jie sumažina chemoterapijos pašalinius reiškinius, pagerina pacientų gyvenimo kokybę .

Kito randomizuoto klinikinio tyrimo metu I- III stadijos krūties vėžiu sergančios pacientės ir gaunančios adjuvantinį gydymą, skirstytos į tris grupes. Vienoje grupėje ligonės buvo gydytos Helixor, kitoje grupėje - chemoterapija (pagal CMF schemą), trečia ligonių grupė buvo kontrolinė.  Tyrimo išvadose autoriai pažymi, jog kuo liga buvo daugiau išplitusi, tuo gydymas tiek Helixor , tiek ir chemoterapija buvo žymiai efektyvesnis nei kontrolinės grupės ligonėms (9).

 2003 metais atliktoje studijoje 219 pacientų gydyti amalo preparatais (jo negavusieji 470 pacientai sudarė kontrolinę grupę). Tyrimo tikslas- papildomos terapijos įtaka ligos ar priešvėžinio gydymo sukeltoms komplikacijoms. Naudojusiems amalą, stebėta mažiau chemoterapijos pašalinių reiškinių (pykinimo, vėmimo, silpnumo, virškinamojo trakto sutrikimų, depresijos), o IIA ir IIB stadijos krūties vėžiu sergančioms pacientėms liga atsinaujino vėliau. Pašalinių paties amalo preparatų sukeltų pašalinių reiškinių buvo tik 12.8%, jie pasireiškė tik lengvo ar vidutinio laipsnio  savaime praeinančiomis lokaliomis odos reakcijomis  (10).

                      Kitas nerandomizuotas kontrolinis tyrimas taip pat nurodo, jog gydant amalo preparatais recidyvavusį, metastatinį kolorektalinį vėžį, prailgėjo ligonių išgyvenamumas,. Šio tyrimo metu ligonių grupei, šalia įprastinės chemoterapijos 5-fluorouracilu,  buvo skiriamas gydymas ir Helixor, o kontrolinė grupė - gydyta tik chemoterapija. Naudojusiems Helixor preparatą, buvo geresnis atsakas į gydymą. Helixor grupėje išgyvenamumo mediana buvo 26 mėn., o kontrolinėje - tik 14 mėn. Gydant Helixor kartu su chemoterapija buvo stebima mažai pašalinių reiškinių, ligoniams reikėjo mažiau antiemetikų (11). 

 Kodėl amalo preparatai efektyvūs tokios sunkiai gydymui pasiduodančios ligos kaip vėžio gydyme, nėra iki galo aišku. Amalas klasifikuojamas kaip biologinio atsako moduliatorius. Biologinio atsako moduliatoriai, tai biologiniai preparatai, naudojami vieni ar kartu su kitais vaistais, gydant piktybinius navikus ar sumažinant kitų priešvėžinių vaistų pašalinius poveikius. Šiandien jau kalbama ir apie citostatikų ir biologinių medžiagų sąveiką. Tai perspektyvi sritis. Pradžią šiems darbams davė gerai kasdieninėje praktikoje žinomo citostatiko gemcitabino tyrimai. Buvo nustatyta, kad naudojant kartu su amalo preparatais šio vaisto metabolizmas pagerėjo (12).

Onkologijoje, norint nuspėti vėžio ląstelės prigimtį, atsaką į gydymą, ligos prognozę, labai svarbūs genetiniai tyrimai. Dabartiniais DNR tyrimais įmanoma net gi iš anksto nuspėti, kurios vėžio ląstelės bus jautrios amalo preparatams (13).

 Taigi, amalo preparatai yra dar viena gydymo galimybė onkologijoje, bet jie daugiau naudojami kaip pagalbinis gydymas nuo vėžio. Amalo preparatai veiksmingi, gydant įvairių lokalizacijų piktybinius navikus chemoterapija, hormonoterapija, spinduline terapija ir chirurginiu būdu. Amalų ekstrakto komponentai yra ir toliau aktyviai tyrinėjami, planuojamos naujos gerai suplanuotos studijos.   

Literatūra:

1. Bussing A. Mistletoe: a story with an open end. Anti-cancer drugs. Vol 8, Suppl 1; 1997; S1.
2. Mansky PJ. Mistletoe and cancer: controversies and perspectives. Semin Oncol. 2002 Dec;29(6):589-94.
3. Kast A., Hausner S.P. Helixor--mistletoe preparation for cancer therapy. Documentation No. 19. Schweiz Rundsch Med Prax. 1990 Mar 6;79(10):291-295.
4. 4.             Entezami A, Kullmer U. [Oncologic mistletoe therapy: physicians' use and estimation of efficiency]   Dtsch Med Wochenschr. 2000 Oct 13;125(41):1222-6.
5. Ernst E, Schmidt K, Steuer-Vogt MK. Mistletoe for cancer? A systematic review of randomised clinical trials. Int J Cancer. 2003 Nov 1;107(2):262-7.
6. 6.            Kienle GS, Berrino F, Bussing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Mistletoe in cancer - a systematic review on controlled clinical trials. Eur J Med Res. 2003 Mar 27;8(3):109-19.
7. Bar-Sela G, Gershony A, Haim N.  [Mistletoe (Viscum album) preparations: an optional drug for cancer patients?] Harefuah. 2006 Jan;145(1):42-6, 77.
8. 8.             Piao BK, Wang YX, Xie GR, Mansmann U, Matthes H, Beuth J, Lin HS. Impact of complementary mistletoe extract treatment on quality of life in breast, ovarian and non-small cell lung cancer patients. A prospective randomized controlled clinical trial. Anticancer Res. 2004 Jan-Feb;24(1):303-9.
9. 9.            Gutsch J., Berger H., Scholz G et al.: [Prospective study in radically operated breast cancer with polychemotherapy, Helixor® and untreated controls]. Dtsch Z Onkol 21: 94-101, 1988).
10. Schumacher K, Schneider B, Reich G, Stiefel T, Stoll G, Bock PR, Hanisch J, Beuth J. Influence of postoperative complementary treatment with lectin-standardized mistletoe extract on breast cancer patients. A controlled epidemiological multicentric retrolective cohort study. Anticancer Res. 2003 Nov-Dec;23(6D):5081-7.
11. Dowes FR., Kalden M., Frank G. et al.: [Treatment of advanced colorectal carcinoma: efficacy test of the combination of 5-fluorouracil and tetrahydrofolic acid versus 5-fluorouracil and tetrahydrofolic acid in combination with an optimized Helixor treatment]. Dtsch Z Onkol 21 (3): 63-7, 1988. 
12. 12.        Wallerstedt DB, Monahan BP, Blackman MR. Mansky PJ, Grem JMistletoe and gemcitabine in patients with advanced cancer: a model for the phase I study of botanicals and botanical-drug interactions in cancer therapy. Integr Cancer Ther. 2003 Dec;2(4):345-52).
13. 13.        Eggenschwiler J, Patrignani A, Wagner U, Rehrauer H, Schlapbach R, Rist L, Ramos MH, Viviani A. Gene expression profiles of different breast cancer cells compared with their responsiveness to fermented mistletoe (Viscum album L.) extracts Iscador from oak (Quercus), pine (Pinus), white fir (Abies) and apple tree (Malus) in vitro. Arzneimittelforschung. 2006 Jun;56(6A):483-96.